El gobierno norteamericano hizo extender su territorio  hasta la margen izquierda del rio bravo del norte, sobrepasando sus límites claramente, pues estos se habían fijado en el rio nueces.

Las autoridades mexicanas protestaron por este atropello y se aprestaron a rechazar la agresión por medio de las armas en las batallas de Palo Alto y Resaca de Guerrero en Mayo de 1845. Los mexicanos fueron derrotados. México se desintegraba en la anarquía. Se tomo preso al presidente, se cambio la forma de gobierno y la constitución.

El gobernador Irigoyen informo a los chihuahuenses sobre estos acontecimientos. Se formaron entonces ‘’juntas patrióticas’’ y en ellas participaban todos los hombres útiles para el servicio militar. En la capital se formo la Junta de la Defensa Nacional, que integraba a todos los elementos para hacer frente a la invasión. El coronel Mauricio Ugarte se movilizo desde Chihuahua a auxiliar al gobernador Manuel Armijo pero los pocos elementos llevados por Ugarte resultaron insuficientes para enfrentar con éxito al invasor. Así, se perdió el rico territorio de Nuevo México.

Toco a Ángel Trias enfrentar la guerra contra los Estados Unidos a partir de 1846.

Una columna angloamericana, bajo el mando del Coronel Alexander Doniphan y avanzo con rumbo a El Paso. Trias comisionó de inmediato al Coronel Gabino Cuilty a defender la frontera. Para entonces, había llegado a Chihuahua por orden de la Secretaria de Guerra y Marina el General José Antonio Heredia y Trias puso a su disposición a todos los hombres y elementos de guerra que había logrado reunir. Las dos fuerzas constituyeron la División Chihuahua.

Para la Navidad de 1846, Doniphan derrotó a las fuerzas mexicanas comandadas por el capitán Antonio Ponce de León en Temascalitos.

Después de la derrota en Paso del Norte, los chihuahuenses se dispusieron para evitar  que esos sucesos se repitieran en la capital.

La División Chihuahua, bajo el mando de Heredia y Trias, se movilizo en Febrero de 1847 hacia el rancho de Sacramento, unos cuantos kilómetros al norte de la capital a fin de interceptar a los invasores antes de que atacaran la ciudad. Ignacio Urquidi escribió un relato de los acontecimientos de Sacramento. El 28 de Febrero de 1847, aquellos jóvenes patriotas se enfrentaron al enemigo. La derrota fue total. Trias se retiro por el camino a Chihuahua en compañía de García Conde y al llegar a Chihuahua y difundirse la noticia, el pánico se apodero de la población. Al día siguiente a la batalla fue tremenda; la mayor parte de las familias se lamentaba de la perdida de alguno de sus miembros aun cuando no sabían de la suerte que habían corrido.

Los poderes estatales se trasladaron a la ciudad de Parral y el General Trias continuo su marcha hacia la Ciudad de México a solicitar recursos del gobierno general para mantener la resistencia en contra de los invasores.

El 2 de Marzo, Doniphan al frente de los angloamericanos ocupo la ciudad en plan de conquista.

Doniphan ofreció entonces evacuar la ciudad y el estado y la promesa de no volver a ser invadido, si los chihuahuenses se comprometían a permanecer neutrales durante todo el tiempo que durara la guerra, Los delegados del gobierno local se indignaron y rechazaron tal ofrecimiento, a la vez que exigieron la devolución de los bienes saqueados y la libertad de los prisioneros que habían tomado en Sacramento.

En Abril de 1847, el General Zacarías Taylor ordeno a Doniphan abandonar la plaza y que sus fuerzas se unieran a las suyas en su avance hacia el centro del país.

El 4 de Mayo, los angloamericanos salieron del Valle de Allende con rumbo a Coahuila, concluyendo la primera invasión a Chihuahua.

En el centro del país las cosas no podían ser peores. La división comandada por Winfield Scott había tomado el puerto de Veracruz, avanzando sobre Puebla y tomado la Ciudad de México en septiembre de 1847. Santa Anna había renunciado a la presidencia y lo sustituyo Manuel de la Peña y Peña. Desde ahí, se enviaron comisionados para tratar con los representantes de Washington la forma de poner fin a la guerra.

El 2 de febrero de 1848, se firmaron los Tratados de Guadalupe Hidalgo, llamados Tratados de Paz, Amistad y Límites entre México y Estados Unidos. En ellos se establecieron las formas de evacuación de los invasores y la cesión definitiva a los Estados Unidos de los territorios de Texas, Nuevo México, Californio, la Apacheria y las regiones septentrionales de Tamaulipas, Coahuila y Chihuahua. A cambio México recibiría como indemnización por los destrozos de la guerra 15 millones de pesos y el compromiso angloamericano de someter a las partidas de indios barbaros que asolaban la frontera.

Trias se dirigió a la Villa de Rosales. En aquel poblado sostuvo o una entrevista con Price para reiterarle la fidelidad de sus declaraciones, pero este se negó a aceptarlas. Trias defendió la plaza hasta agotar el parque y Price tomo violentamente el lugar.

A principios de Julio, los estadounidenses se retiraron de Rosales y de la Ciudad de Chihuahua y en agosto cruzaron finalmente el rio Bravo, junto con la última columna invasora procedente del interior del país.

Los años posteriores fueron para los chihuahuenses una verdadera pesadilla. Entre 1848 y 1852 se presentaron las peores incursiones apaches, pues con las nuevas fronteras, los barbaros podían realizar sus tropelías en México y huir impunemente a los Estados Unidos. Por otra parte, fueron años de una sequia extrema, que hizo escasear las cosechas y elevar el precio de los alimentos. Se añadió una epidemia de cólera morbus.